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(資料圖片)

2023年10月27日，復(fù)宏漢霖(2696.HK)宣布，基于與宜聯(lián)生物的合作，公司開發(fā)的兩款抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug-conjugate, ADC)——靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的新型ADC候選藥物注射用HLX42，及靶向程序性死亡-配體1(PD-L1)的新型ADC候選藥物注射用HLX43，已經(jīng)同步獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，擬用于晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。這是復(fù)宏漢霖首批步入臨床開發(fā)階段的ADC創(chuàng)新藥。目前針對(duì)PD-L1靶點(diǎn)開發(fā)的ADC產(chǎn)品較少，HLX43是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產(chǎn)品。此外，公司管線中多款A(yù)DC/AXC候選藥物正處于臨床前開發(fā)階段。

EGFR靶向ADC候選藥HLX42

EGFR屬于受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞增殖、分化和遷移的過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，EGFR的突變或者高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，是抗腫瘤藥物開發(fā)中的重要靶點(diǎn)[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已經(jīng)在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對(duì)于因耐藥而導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求[2]。近年來，隨著ADC技術(shù)的快速發(fā)展，ADC藥物的開發(fā)為腫瘤患者提供了新的治療方案[3]，靶向EGFR的ADC藥物有望克服現(xiàn)有靶向EGFR治療的耐藥機(jī)制，為更多晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等患者帶來臨床獲益。

HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比(drug-to-antibody ratio, DAR)約為8。其中，HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Topoisomerase I)小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。靜脈輸注后，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，具備較強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)，獨(dú)特的作用機(jī)制使得HLX42較同類ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強(qiáng)ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。

PD-L1靶向ADC候選藥HLX43

程序性死亡-配體1(PD-L1)是一類跨膜蛋白，是免疫反應(yīng)中重要的負(fù)性調(diào)控因子，可通過與程序死亡受體1(PD-1)結(jié)合啟動(dòng)T細(xì)胞程序性死亡，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸[4]。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑促進(jìn)了腫瘤免疫治療的高速發(fā)展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽性患者對(duì)該療法無響應(yīng)，或者出現(xiàn)耐藥[5]。鑒于PD-L1在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等多種癌種中均有表達(dá)，且在正常組織中的表達(dá)有限，因此PD-L1在作為免疫檢查點(diǎn)之外，還具備開發(fā)PD-L1靶向ADC藥物的潛力，有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有效的治療方案[6]。

HLX43由高度特異性的人源化lgG1 PD-L1抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比(drug-to-antibody ratio, DAR)約為8。其中，HLX43的荷載毒素為一種新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Topoisomerase I)小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。靜脈輸注后，HLX43的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，具備較強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)，獨(dú)特的作用機(jī)制使得HLX43較同類ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強(qiáng)ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。

兼具抗體分子的高度靶向性和細(xì)胞毒素的強(qiáng)大殺傷力，HLX42、HLX43已經(jīng)在非臨床藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性評(píng)價(jià)中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI(奧希替尼)或EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗)耐藥的非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌腫瘤模型中，HLX42顯示出腫瘤殺傷效果。在抗PD-1單抗耐藥的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等腫瘤模型中，HLX43顯示出良好的腫瘤殺傷效果。值得一提的是，HLX42及HLX43的臨床前研究數(shù)據(jù)同步入選了2023歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)，以壁報(bào)形式進(jìn)行展示。復(fù)宏漢霖也計(jì)劃啟動(dòng)相應(yīng)的I期臨床研究，以評(píng)估HLX42/HLX43在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征。

未來，復(fù)宏漢霖將持續(xù)立足于未滿足的臨床需求，充分發(fā)揮公司在抗體藥物和抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的一體化平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，積極探索新靶點(diǎn)、新機(jī)制，不斷拓展疾病領(lǐng)域和新分子類型，為全球患者帶來更多高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新治療方案。