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近期，和黃醫藥（00013.HK）宣布，美國食品藥品監督管理局 （以下簡稱“FDA”）已受理呋喹替尼用于治療經治轉移性結直腸癌成人患者的新藥上市申請，并予以優先審評。

值得關注的是，2022年，和黃醫藥的索凡替尼曾申請FDA批準上市未果。根據和黃醫藥此前公告，FDA認為需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持索凡替尼在美國的獲批。

近年，多個國內創新藥品在海外市場得到驗證。“出海”儼然成為了國內創新藥企的一條不得不走的道路，在索凡替尼申報受挫的背景下，市場對于呋喹替尼能否順利出海頗為關注。

(資料圖片僅供參考)

就和黃醫藥在呋喹替尼的國際多中心臨床試驗做了哪些工作等問題，《中國經營報》記者致函和黃醫藥。和黃醫藥方面對此表示，公司一直以來都致力于長期、全方位管線的全球開發戰略。公司相信FDA對于MRCT的要求是為了確保其數據能充分代表相關患者人群，是符合患者利益的。這一要求對于堅持全球開發的公司來說也是一個機遇，也對尋求產品海外上市的創新藥企提出了更明確的要求。

出海熱情不減

事實上，這并非和黃醫藥第一次闖關FDA。

2019 年11月，索凡替尼獲FDA授予孤兒藥資格用于治療胰腺神經內分泌瘤。2020年4月，索凡替尼獲授予取得快速通道資格，用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤。FDA于2021年6月受理了提交的新藥上市申請。

2022年4月，和黃醫藥收到FDA 就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請發出的完整回復函。FDA認為當前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批。該完整回復函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。

和黃醫藥方面介紹，公司一直以來都致力于長期、全方位管線的全球開發戰略。公司相信 FDA對于MRCT的要求是為了確保其數據能充分代表相關患者人群，是符合患者利益的。這一要求對于堅持全球開發的公司來說也是一個機遇，也對尋求產品海外上市的創新藥企提出了更明確的要求。藥企在尋求海外上市時，需要更全面地考慮全球注冊研究的患者代表性以及不同地區臨床實踐的差異，并保持與海外監管機構溝通。此外，在臨床試驗以及數據管理等方面，也可以采取更高效、更精準的方式，例如通過數字化的手段等，便于協調多中心的臨床研究以及管理龐大的臨床數據。

和黃醫藥公告顯示，FRESCO-2研究是一項在美國、歐洲、日本及澳洲開展的III期國際多中心臨床試驗（MRCT），旨在探索呋喹替尼聯合最佳支持治療對比安慰劑聯合最佳支持治療用于治療經治轉移性結直腸癌患者。FRESCO-2 研究達到了主要終點及關鍵次要終點，研究顯示呋喹替尼治療在總生存期和無進展生存期方面均達到具有統計學意義和臨床意義的顯著改善。研究結果顯示，呋喹替尼給藥組患者mOS為7.4個月，相比安慰劑組提升2.6個月，mPFS為3.7個月，相比于安慰劑組患者提升1.9月，并且在所有亞組分析中都取得高度一致的積極結果。給藥組疾病控制率（DCR）為55.5%，相對于安慰劑組16.1%提升顯著。各項主要臨床指標與此前在中國進行的FRESCO研究結果保持一致。

對于患者比重分布的考慮，和黃醫藥方面表示，FRESCO-2全球多中心III期研究共納入了14個國家超過150個研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均為歐美患者。公司在這一MRCT研究啟動前與FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和日本醫藥品和醫療器械局（PMDA）均進行了溝通，研究設計是經過上述監管機構的審閱以及確認后決定。

對于呋喹替尼的申報，和黃醫藥方面表示，FRESCO及FRESCO-2研究只是呋喹替尼新藥上市申請數據包的其中一部分，除了這兩項關鍵性III期研究以外，上市申請還包含了其他早期支持性研究的數據。公司在FRESCO-2研究啟動前，與FDA進行了大量的溝通后達成了這一決定。呋喹替尼在FRESCO中國III期研究中已經展現出了強大的療效及良好的安全性。而FRESCO-2研究則進一步補充了呋喹替尼在全球各個地區、人種以及最新臨床實踐下的更豐富的數據。兩項III期研究展現出了高度的一致性，加上大量的其他的支持性研究數據，共同為呋喹替尼的海外注冊提供了有力的依據。

近年，和黃醫藥研發投入不菲，研發費用由2018年的1.1億美元上升至2022年的3.9億美元。2022年，和黃醫藥實現營業收入4.26億美元，凈虧損為3.61億美元。

海外市場廣闊

2018年，呋喹替尼在國內上市，并在2020年1月納入中國國家醫保藥品目錄。和黃醫藥2022年年報顯示，呋喹替尼的市場銷售額由2021年的7100萬美元增長至2022年的9350萬美元。

實際上，受限于國內的支付環境，全球化才是國內創新藥企的“星辰大海”。

根據國際癌癥研究機構（IARC）的數據，結直腸癌2020年估計造成超過93.5萬人死亡。在美國，2023年估計將新增15.3萬例結直腸癌新癥以及5.3萬例死亡。

和黃醫藥方面介紹，近年來，結直腸癌治療領域雖然也有一些新的療法出現，但大多是需要滿足特定的生物標志物要求，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點的突變，治療選擇依然非常有限。倘若呋喹替尼獲批，其將成為美國首個且唯一獲批用于治療經治轉移性結直腸癌的針對全部三種VEGF受體的高選擇性抑制劑。除結直腸癌以外，和黃醫藥與武田也將繼續探索呋喹替尼在其他適應證的更多應用。“總體來說，公司相信呋喹替尼在海外的市場前景是相當廣闊的。”

和黃醫藥表示，公司所有創新藥物從研發之初，都以打造國際化的差異性和全球競爭力為目標。立足中國，面向世界，創造真正的臨床價值是和黃醫藥一直以來的追求。尋求海外獲批上市不僅拓寬了公司的市場和機會，也是將本土創新帶向世界范圍內有需要的患者，為全球未滿足的醫療需求提供中國解決方案。

對于本次申請的進程，和黃醫藥方面表示，基于FRESCO中國III期研究的結果，呋喹替尼2018年9月在中國獲批上市。其后公司一直與FDA以及全球其他的主要監管機構保持密切溝通，以確定呋喹替尼的全球注冊路徑。2020年6月，FDA授予呋喹替尼快速通道資格，開發用于治療轉移性結直腸癌患者。

基于與監管機構的溝通，公司確定了呋喹替尼的全球III期注冊研究方案，并于2020年9月啟動了FRESCO-2研究，該研究在2021年12月提前完成患者入組。FRESCO-2研究取得了積極結果，并于2022年9月在ESMO年會上公布了數據，公司隨即啟動了呋喹替尼在美國新藥上市申請的滾動提交。2023年1月，和黃醫藥與武田制藥達成獨家許可協議，在除中國內地、香港和澳門以外的全球范圍內進一步推進呋喹替尼的開發、商業化和生產，共同改善癌癥患者的治療水平。

2023年5月，FDA受理呋喹替尼用于治療經治轉移性結直腸癌成人患者的新藥上市申請, 并予以優先審評，PDUFA目標審評日期為2023年11月30日。

6月15日，和黃醫藥宣布，呋喹替尼用于治療經治轉移性結直腸癌的上市許可申請已獲歐洲藥品管理局確認。

和黃醫藥表示，與此同時呋喹替尼在日本的上市許可申請也在積極籌備中。目前，和黃醫藥正與武田攜手，共同推進呋喹替尼在海外的申報及進行上市前的準備工作，希望盡快將這一創新療法帶向海外的患者。